日本室町时代中叶,当权的幕府威信锐减。野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰),为了成就霸业,而将尚未出生的儿子百鬼丸献祭给48个魔神,他和妖怪定下约定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。
一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被抛入河中,后来为医生养父(原田芳雄饰)所救,替他制作了义眼、义肢等补足了身上缺失,并命名为百鬼丸(妻夫木聪饰),抚养他长大。为了摆脱自己被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,离家踏上征战之旅。
在寻找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),为了得到百鬼丸手中的宝剑,多罗罗跟随他一起踏上旅程。。开场是一个赌局。对赌双方是解珍、解宝兄弟和当地大佬毛仲义。其实,憨头憨脑的哥哥解珍只是压脚助阵,狡猾嗜赌的弟弟解宝才是主角。解宝以一块上好的和田玉作赌注,这孤注一掷却输赢未卜…… 开场很简短,故事到此转入过去进行时。 顾大嫂正让解珍等人痛打老和。顾大嫂开赌局兼放高利贷,解珍给她看场子。过路客老和赌光了盘缠,本想赖账,捱不过痛打,从身上摸出一块玉来,号称是珍稀的和田玉。顾大嫂半信半疑,暂且把玉收了,限令老和天黑之前拿钱来赎。。