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16 年前
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见习特工克拉丽斯（茱迪•福斯特 Jodie Foster 饰）所在的城市发生了一系列专剥女性皮的命案。克拉丽斯奉命前去访问被收监的精神有问题的精神病学家汉尼拔博士（安东尼•霍普金斯 Anthony Hopkins 饰），以获取罪犯犯罪心理资料。汉尼拔要求克拉丽斯说出个人经历供他分析以换取他的协助。克拉丽斯的思维完全不是博士的对手，临阵败走了。
又一名女子被杀，一人被绑架。今次被绑架的是参议员的女儿，克拉丽斯只得再次找到汉尼拔，汉尼拔给了克拉丽斯一些提示，他们的提示被汉尼拔的医生听见，医生立功心切，对汉尼拔实行严刑逼供，但汉尼拔什么也没透露。
克拉丽斯在汉尼拔的提示下，一步步向凶手逼近。。根据《惊声尖叫》系列电影改编，残忍谋杀案后引起的网络讨论唤起人们对过去杀人狂魔的记忆，引起某些人的好奇，也启发了新的杀人犯。两个老朋友和一群年轻人为此重新联系起来，他们互相成为恋人、敌人、冷血杀手嫌疑人、目标和幸存者。。
