在上一集中,爱丽丝救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达·王,两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有丧尸们在蠢蠢欲动。。为了从事故中救出好友,飞行消防员彼特(理查德·德莱福斯 Richard Dreyfuss 饰)牺牲了。死后的他来到一个神奇的地方,美丽的女神哈普(奥黛丽·赫本 Audrey Hepburn 饰)告诉彼特,他必须回到人间引领女友多琳达(霍利·亨特 Holly Hunter 饰)走出悲伤,并再次找到她的幸福。于是,彼特化成了一具飘忽在多琳达身边的灵魂。他不能被凡人听见或者看见,只能默默的看着美琳达每天的生活。慢慢地,他似乎无法接受哈普派给他的任务,因为他是如此不愿意多琳达找到新的感情,爱上新的男友特德(布拉德·约翰逊 Brad Johnson 饰)。就这样,彼特挣扎与自己的爱与嫉妒之间,无法自拔。此时,他却得知了一个比自己的悲喜重要得多的消息:多琳达出事了,生命危在旦夕。
趁着还来得及,彼特不顾一切地奔向多琳达。。