《聊斋变异》的男主角蒲松龄,是一名社会新闻记者。他在采访过程中经常遇到一些匪夷所思的奇闻,因为无法把这些奇闻发表在报纸上,他就自己开了一个个人网站,起名“聊斋”。
没想到网站大受欢迎,网友们纷纷对他倾诉自己遇到的怪事,蒲松龄亲自采访这些网友,写下了许多离奇曲折的故事……。故事发生在一个虚拟的奇幻世界之中。在这里,相对应的两人将手牵在一起,所产生的心灵连结“宁录”能够成为拥有着强大力量的武器。在传说中,这个世界上存在着掌控着一切的神,只要将神打败,就能够实现内心最强烈的愿望。长久以来,握手者们都将打败神作为目标,不断地战斗着,而一切因果的汇聚点就在大阪。高槻手纲(齐藤壮马 配音)是对机械十分着迷的男子高中生,一次偶然中,他在研究室里邂逅了昏睡中的少女芥川小代理(诸星堇 配音)。手纲牵住了小代理的手,想不到小代理竟然从昏睡中醒来,两人成为了搭档。。简素华(王丹凤 饰)和实习医生沈浩如(李纬 饰)是一对恋人,沈希望早日与小简结婚,留在大城市生活。而简素华却甘愿服从组织分配,支援祖国边疆建设。来到边疆的第一天晚上,她在简朴的宿舍里写下了走向新生活的日记。然而理想与现实是有差距的,工地医务站站长莫家彬(傅伯棠 饰)和护士顾惠英(蒋天流 饰)只顾恋爱而忽视了工作,工人们意见很大,而简素华的到来又令莫家彬对其大献殷勤,引起了顾惠英的误会。小简忍着内心的痛苦与不快,积极努力的工作,她的工作热情赢得了广大工人的称赞,也引起工区主任高昌平(汤化达 饰)的好感。沈浩如突然来到工地,要接简素华回上海结婚,其结果俩人不欢而散。规模宏大的工厂落成后,高昌平将率领队伍奔赴新的建设工地,临行前,他向简素华发出了邀请......。