新人们进入第二年实习期,最初的新奇和激情被忙碌、疲劳取代,也慢慢发现被传为“纳粹”的贝利医生严酷外表下是一颗极其善良的心。梅雷迪斯(艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰)与“梦幻先生”德里克(帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰)从一夜情正式发展到谈恋爱,怎料“正室”艾迪森(凯特·沃什 kate walsh 饰)出现,原来德里克目前处于和老婆分居状态,一直被他逃避的婚姻问题再度摆上台面,梅雷迪斯倍受煎熬;那边厢,克里斯蒂娜(吴珊卓 Sandra Oh 饰)与黑人医师伯克擦出的火花持续放大,在“怀孕”和“事业”间挣扎,却不幸遭遇流产;伊泽贝尔(凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰)和亚里克斯(贾斯汀·钱伯斯 Justin Chambers 饰)开始约会,发展也并不顺利……。就在凯特(Kate)忙于筹备45周年的结婚纪念日之时,她丈夫杰夫(Geoff)突然接到了一条把他的思绪带回过去的消息,他50年前在瑞士阿尔卑斯山因意外丧生的女友的遗体被找到了。
凯特和杰夫的内心都受到了极大的震撼却无法交流彼此深藏的不安。杰夫把自己封闭在回忆的世界里,而凯特则竭力压抑自己的嫉妒和焦虑,她还需要专心为聚会做准备,安排音乐、菜单以及其他诸如此类的东西。
表面看来,一切如常,但摄影机却敏锐地捕捉了原本和谐的共存逐渐走向失衡的过程。不论是和杰夫共进早餐还是在镇子里独自漫步,凯特都感觉自己越像是一个陌生人。《45周年》中的夫妇二人被意想不到的情绪攫住,被迫面对自己不熟悉的感觉,在这个过程中,他们曾经的好时光仿佛一去不返。在共同生活了45年之后,在他们的结婚纪念日上究竟哪种情绪会占上风呢?。查尔斯虽是婚礼上的常客,却对结婚怀有莫名疑惧。某个乡村婚礼上,他对美国姑娘凯瑞一见倾心,不顾朋友大嚼有关她的诸多是非,与她共度了美好的一夜。次日,凯莉一声不响地回了美国,查尔斯被搞得心神不宁。两月过去,伦敦某个婚礼上,两人又相遇,但凯瑞正准备结婚,不过在她的主动下,两人再次共度良宵。
又一月,查尔斯收到凯瑞的结婚请柬,挑礼物时,他再与凯莉相遇,对方向他讲起自己的风流韵史,搞得查尔斯很想开口同她求婚。垂头丧气地参加完凯瑞的婚礼后,查尔斯接受了他并不爱的女孩的表白,而直到某次葬礼的来临,“爱你在心口难开”的他才决定鼓足勇气向又一次遇见的凯瑞表白爱意。。