19世纪后半期,科技发展持续推动着工业的进步。在伦敦,醉心发明的科学家福格经常进行疯狂的运输工具实验,尽管他得不到皇家科学院的认可,只是一名业余爱好者,仆人也因过于危险的实验离他而去。来自中国的刘星为取回家乡的宝物“玉佛像”,打劫了英格兰银行,招来了英国警方与中国犯罪组织黑蝎集团的无休无止追捕,无奈之下只得化名“路路通”担任福格的仆人。
福格为取代古板不堪的科学院院长,赌上全部家当与前途,要在80天内环游世界,而路路通认为可借这次旅行将佛像送回家乡。两人出发后在巴黎遇见痴迷印象派的业余女画家罗切要求同行,他们怀着不同的目的乘上“东方快车”号。虽然前路有土耳其王子、黑蝎芳将军与手下的重重拦截,但怀揣梦想的三人不会畏惧任何险阻。。1911年,德国作曲家阿森巴赫(德克•博加德)怀带丧女之痛来到威尼斯,想藉水城美景舒缓心情,可是一切景致所勾起的不过是更加伤心的回忆,直到在旅馆里邂逅美少年塔奇奥(伯恩•安德森),对方宛如希腊雕像般的容颜才令他浑身颤栗,浑然忘我地沉醉在激动的热情中。
其后,威尼斯城被瘟疫所笼罩,但官方刻意封锁了消息。阿森巴赫逐渐发现这一惊人的危机时,没像其他人一样慌不择路想尽快逃离,相反为了多看塔奇奥一眼,甘愿染上瘟疫命丧威尼斯。。